2007/11/22 00:27
原文Developing Drugs to Treat (Diseases of) Aging
刊載於Technology Review Published by MIT September/October 2007
網址（會員制）https://www.technologyreview.com/article/19238/
作者
C. H. Westphal MD, PhD（美國Sirtris藥廠）; M. A. Dipp, MD, PhD（美國Sirtris藥廠）; L. Guarente PhD（美國麻省理工學院）; D. A. Sinclair PhD（美國哈佛醫學院、格林老化研究所，白藜蘆醇之ㄧ代宗師）
譯者
周秉榮博士（海洋資源公司）
摘要
幾千年來，人類社會就在尋找可以延年益壽、青春永駐的方法。然而控制壽命的基因，直到最近十年才被發現。現在的挑戰是，如何利用這些發現來開發可以治療老化疾病的藥物，像是第二型糖尿病和癌症。從這個角度出發，我們要來討論抗老化醫學這個領域裡最有希望的藥物開發標的。有些標的顯然跟卡路里限制（calorie restriction）帶來的好處有關，而卡路里限制則是哺乳類動物延長壽命最直接有效的方法。從卡路里限制的人體臨床試驗，以及從治療老化疾病的動物試驗中，所累積的心得似乎可以指出一條通往抗老化疾病藥物開發的康莊大道。
決定老化速度的基因和飲食
就差不多20年前，醫藥系統無法處理像老化這種過於複雜的問題，因為裡頭牽涉到數百個基因和代謝途徑。然而近年來遺傳學家已經從酵母菌和線蟲等動物的研究中發現到，有幾個基因可以大幅延長這些動物的壽命。像是會加速老化的類胰島素生長因子（IGF-1）基因，以及抗老化的SIRT1基因。
雖然這些控制老化的基因是最近幾年才被發現的，但是科學家早在幾十年前就已經知道，只要簡單的改變飲食就可以延長壽命。卡路里限制，就是卡路里減量20到40%的飲食，是哺乳類動物延長壽命最直接有效的方法，從細胞的幾個可以延長壽命的新陳代謝途徑也可以驗證卡路里限制所帶來對身體的好處。除了延長壽命，卡路里限制甚至可以改善人類的健康指標。
幾十年來對聶齒類動物的研究顯示，卡路里限制可以防範各種老化疾病，包括糖尿病、腦神經退化、心血管疾病，以及癌症等等。至於對靈長類動物的研究顯示，卡路里限制可以改善重要的老化指標，像是血糖指數、胰島素敏感度、以及血壓。對人類來說，六個月的卡路里限制已經可以獲得這些改善的好處。由於卡路里限制的顯著效果，科學界正投注心力於研究卡路里限制的生化作用機制，以及尋找可以模仿卡路里限制功效的小分子藥物。
SIRT1基因和卡路里限制之間的關連
最有可能是卡路里限制作用標的的基因就是SIRT1，那是sirtuin家族七個基因中最重要的一個。卡路里限制活化SIRT1基因，造成粒線體在數量與功能上的提升。粒線體是細胞的發電廠，負責ATP能量的產生，以及清除像乳酸之類的副產物。SIRT1基因所控制的生理反應與卡路里限制相符，包括脂肪代謝、葡萄糖代謝、以及細胞的存活。但是，因為要求人類施行嚴格的卡路里限制有實際上的困難，所以比較可行的方法是開發小分子藥物，服用後可以得到卡路里限制的效果，就是活化SIRT1基因。對於治療像第二型糖尿病和癌症等老化疾病，這絕對是一種全新的手法（圖一）。
圖一：以延長壽命的代謝途徑為標的的潛在醫藥。針對老化相關基因所開發的藥物，可以同時治療多種疾病。
活化SIRT1基因的化合物（STACs）
從卡路里限制正面影響靈長類和人類的健康與長壽，可以合理推論，治療老化疾病的藥物當然也可以用來治療人類現在所面對的各種嚴重病症，包括代謝性的、神經性的、心血管和癌症。所以現在的抗老化研究的方向，已經從發現那些控制老化過程的基因，轉到開發可以調控基因表現的小分子藥物。這其中最先被肯定的小分子就是萃取自紅酒的白藜蘆醇（resveratrol），屬於一群可以活化SIRT1基因的化學分子家族。實驗證明白藜蘆醇和其他的sirtuin活化物質（統稱為STACs），可以延長酵母菌、線蟲、果蠅、魚、和肥胖鼠的壽命，而且其生理改變類似卡路里限制的結果。
除了白藜蘆醇之外，最近幾年的研發成果還包括一些合成的類藥物（druglike）STACs，具有1000倍活化SIRT1基因的效力。而被施以這些STACs藥物的實驗室動物，其改善體質的效果一如卡路里限制，包括新陳代謝與心血管生化狀況的改善，而其作用機制亦是強化粒線體的合成與功能。
發展小分子藥物，治療老化疾病
發展可以調控老化過程的藥物，其開發的過程與其他的一般藥物相同，但是這類藥物的適用疾病範圍則非常廣泛（圖二）。至今，白藜蘆醇這個SIRT1活化劑，已經通過了治療第二型糖尿病和癌症的第一期（phase Ib）臨床試驗。這些臨床試驗為期只有一到三個月。我們預估在未來的兩三年內，將會有白藜蘆醇治療其他重症的臨床試驗，像是亨丁頓氏舞蹈症和暴食症，而且試驗時間將長達三至九個月。在未來的四到六年內，為期九至十二個月的臨床試驗，白藜蘆醇將被用來治療新陳代謝症候群和阿茲海默症等慢性病。至於在未來的七年之外，進入臨床試驗的藥物將可以調控老化過程，這類試驗為期一年以上，藉由長時間量測老化過程的生物指標來判定藥效。
圖二：治療老化疾病的藥物，可預期的臨床試驗時間表。
上部份：以某特定疾病的老化基因為治療標的的藥物臨床試驗，預估的試驗期間。臨床試驗從最左邊的為期數個月，到最右邊的為期數年之久。下部份：以某特定疾病的老化基因為治療標的的藥物臨床試驗，預估開始的時間。位於左邊的是治療糖尿病、癌症、和粒線體異常疾病的藥物，現階段已經進入臨床試驗。位於右邊的是需要為期數年量測老化的生物指標的臨床試驗，很有可能在未來七年內開始。
治療老化疾病的藥物，對社會的潛在衝擊
由於過去五年來在老化研究上的快速發展，引起經濟學家和流行病學家注意到這類可以同時治療多種老化疾病的藥物，可能對社會產生衝擊。在RAND最近的一篇研究報告中，比較了幾種試驗中的臨床治療藥物，發現這類模仿卡路里限制的治療老化疾病的藥物，其成本效益是最好的。如果計算讓病人多一年的成本，那麼這類抗老化疾病的藥物就只有其他藥物的十分之ㄧ，所謂的其他藥物包括像癌症、中風、和心臟病（圖三）。我們看到這些藥物在臨床試驗的表現，也看到一群有名望的科學家在這個領域衝刺，我們預期未來十年內會有抗老化疾病的藥物上市。雖然藥物開發是沒有保證成功的，但是嚴謹的臨床試驗確實已經進入了這個一向只屬於科幻小說的領域。
圖三：未來醫藥治療的成本效益分析（引用自Goldman等攥寫的2005 RAND研究報告）。估計讓病人多活一年健康生活的成本，治療老化疾病的藥物需要8,790美元，這大約是治療中風藥物的一半，心臟去纖顫器治療的十分之ㄧ，以及糖尿病預防的十五分之ㄧ。
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